Am 1. Dezember 1661 war der Bischof Franz Wilhelm Kardinal von Wartenberg gestorben und nach den Bestimmungen des Westfälischen Friedens wurde Ernst August I, Prinz von Braunschweig und Lüneburg, neuer Fürstbischof des Hochstiftes Osnabrück. Es war das erste Mal der Fall eingetreten, dass ein protestantischer, verheirateter Fürst den Bischofsstuhl des hl. Wiho bestieg, denn 1650 wurde zum Ausgleich katholischer und evangelischer Interessen die wechselnde Bischofsfolge (alternierende Sukzession) festgesetzt
Aber die Iburg war durch den benachbarten Klosterbau dem weltlichen Bischof viel zu beengt, um repräsentativen Hofstaat zu halten zu können. Dazu war auch der Flecken Iburg zu klein, um Zerstreuungen zu bieten und die Vielzahl der Höflinge ordnungsgemäß unterzubringen.
Deshalb beschloss Ernst August, in der Stadt Osnabrück nach dem Pariser Vorbild des Palais du Luxembourg ein Barockschloss zu errichten. Der Hauptflügel, das sog. Corps de Logis, war 1673 fertig gestellt, so dass die Übersiedlung von Iburg nach Osnabrück erfolgen konnte. Es enthielt im Erd- und dritten Geschoss die Gemächer für das fürstliche Paar und deren Gäste, im zweiten und vierten Stockwerk die Räume der Kavaliere, Lakaien und sonstigen Bediensteten. Im östlichen rechtwinklig abstehenden Flügel, durch Arkaden mit dem Haupthaus verbunden, waren die Küche und die Silberkammer und auch die Schlosskapelle untergebracht. Der westliche Flügel blieb für den Marstall vorbehalten. Der längs des Neuen Grabens verlaufende Flügel enthielt die Regierungsstube, die Geschäftsräume der Konsistorien, die Schlosswache und am Ostende noch zusätzliche Räume für die Küche.
Besondere Aufmerksamkeit verdient das Portal am Hauptbau mit seinen seitlich postierten Säulen mit verkröpftem Gebälk. Über dem Giebelfeld ist das große Wappen des herzoglichen Hauses Braunschweig Lüneburg angebracht. Darunter steht auf einer Kartusche in lateinischer Sprache: Ernst August, von Gottes Gnaden Bischof von Osnabrück, Herzog von Braunschweig und Lüneburg, 1675. Gut ist, was ehrenhaft ist.
Als sein Bruder 1679 starb, erbte Ernst August I dessen Fürstentümer Göttingen, Calenberg und Grubenhagen. Daraufhin verlegte er seinen Regierungssitz nach Hannover. Das Osnabrücker Schloss wurde, obwohl es sein Privatbesitz war, dennoch auch den nachfolgenden katholischen Bischöfen zur Nutzung freigegeben. Bischof Clemens August (1728-1761) ließ den Marstall zu einem Komödienhaus umbauen, und König Georg II von Großbritannien und gleichzeitig Kurfürst von Hannover ließ die Residenz für seinen noch minderjährigen zum Bischof gewählten Sohn Herzog Friedrich von York in „angemessenen“ Zustand versetzen. Dabei wurde u. a. das Corps de Logis total umgebaut und das jetzige Vestibül mit seinem kuppelförmigen Abschluss geschaffen. In diesem Fürstbischöflichen Schloss wohnte auch ab 1807 Westfalens König Jerome, der Bruder Napoleons. Der letzte Monarch, der sich hier 1869 vorübergehend aufhielt, war König Wilhelm I von Preußen.
Nachdem das königreich Hannover 1866 an Preußen fiel, wurde der preußische Domänenfiskus Eigentümer des Schlossgrundstücks. Dennoch blieben zahlreiche Gemächer für den königlichen Hof reserviert.
Im 2. Weltkrieg wurde das Schloss bis auf die Außenmauern zerstört und später wieder aufgebaut und innen neu gestaltet. So diente es von 1953-1973 als Pädagogische Hochschule und steht heute der Universität als Vorlesungs-, Seminar- und Verwaltungsgebäude zur Verfügung.